Ruuviekstruusioon perustuvan 3D-tulostustyökalun soveltuvuus polymeeripohjaiseen lääkeformulaatioon

Abstract

Tässä opinnäytetyössä tutkitaan Brinter® Granutool-tulostustyökalun soveltuvuutta polymeeripohjaisten lääkeformulaatioiden valmistamiseen. Lääketeollisuuden kiinnostus 3D-tulostamista kohtaan on kasvanut viime vuosien aikana. Nopeasti kehittyvä lisäävän valmistuksen teknologia luo tarpeen tutkimuksille eri 3D-tulostustekniikoiden soveltamisen mahdollisuuksista. Ruuviekstruusioon perustuva 3D-tulostaminen on osoittanut potentiaalinsa lääkeformulaatioiden valmistusmenetelmänä aiemmissa tutkimuksissa.

Kirjallisuuskatsauksessa tarkastellaan 3D-tulostuksen roolia lääketeollisuudessa. Valitut 3D-tulostustekniikat ja niiden käyttö lääketutkimuksissa ja -kehityksessä esitellään. Kirjallisuuskatsauksen toisessa osassa käydään läpi polymeeripohjaisen lääkeannostelun perusperiaatteita ja käytössä olevia polymeerimateriaaleja. Lisäksi kuvataan HME-prosessi polymeeripohjaisen lääkkeen formulaatiomenetelmänä.

Kokeellisessa osassa suunniteltiin ja toteutettiin menetelmä bariumsulfaattia ja kalsiumkarbonaattia sisältävien 3D-tulostettujen polymeerinäytteiden valmistamiseksi ja karakterisoimiseksi. Karakterisoinnin tarkastelukohteina oli prosessin toistettavuus, lisäainemäärän yhdenmukaisuus, lisäaineiden vaikutus tulostettavuuteen, sekä tulostettujen kappaleiden visuaalinen laatu. Lisäaineen määrän yhdenmukaisuutta arvioitin tuhkapitoisuuden analyyseillä. Tulostetut näytteet punnittiin ja niitä tarkasteltiin mikroskoopilla. Näytteiden dimensioita mitattiin videomittalaitteella ja lisäainetta sisältävien polymeeriseosten reologisia ominaisuuksia tutkittiin rotaatioreometrillä. Karakterisoinnista saatujen tulosten perusteella prosessin toistettavuutta arvioitiin eri näkökulmista.

Tässä opinnäytetyössä saatujen tulosten perusteella todettiin Brinter® Granutool:in olevan tietyillä lisäainekonsentraatioilla ja lisäaineilla soveltuva menetelmä kiinteän dispersion valmistamiseksi ja tulostamiseksi. Tulosteiden massojen variaatiota tulisi saada kuitenkin pienemmäksi, jos haluttaisiin tulostaa lääkkeitä. Koska lääkeaineilla on käytettyihin lisäaineisiin verrattuna erilaiset fysikaaliskemialliset ominaisuudet, soveltuvuutta lääkeformulaatioiden valmistukseen ei voitu suoraan osoittaa. Soveltuvuuden arviointi vaatii vielä jatkotutkimuksia oikeilla lääkeaineilla ja prosessi, sekä tulostustyökalu vaativat optimointia.

The suitability of the Brinter® Granutool screw extrusion printing tool for polymer-based drug formulation is studied in this thesis. Interest towards 3D printing has grown in the past years in the pharmaceutical industry. The rapidly developing additive manufacturing technology creates a need for research of utilization possibilities of different 3D-printing technologies. Screw extrusion-based 3D-printing has proven to be a potential manufacturing method for drug formulations in earlier studies.

In the literature review, the role of 3D-printing in the pharmaceutical industry is studied. Selected 3D-printing technologies and their utilization in pharmaceutical studies and development are presented. In the second part of the literature review, basic principles of polymer-based drug delivery and the relevant polymer materials are reviewed. In addition, the hot melt extrusion process as a formulation method for polymer-based drugs is presented.

In the experimental part of the thesis, a method for fabrication and characterization of 3D-printed polymer samples containing barium sulphate and calcium carbonate was developed and implemented. Subjects for inspection in the characterization were process repeatability, additive content uniformity, the effect of additives on printability and the visual quality of the printed samples. Additive content uniformity was evaluated by ash content analyses. Sample dimensions were measured with a video measuring device and the rheological properties of polymer blends containing additives were studied with a rotational rheometer. Process repeatability was evaluated based on the characterization results.

Based on the results acquired in this thesis, Brinter® Granutool was found to be suitable for fabrication of solid dispersion with selected additive concentrations and materials. However, mass variation of printed samples should be minimized if pharmaceuticals are to be printed. Suitability for drug formulations could not be proved directly, as active pharmaceutical ingredients have different physiochemical properties compared to the additives used in this study. Evaluation regarding the suitability requires further studies with actual drug substances, and the process as well as the printing tool require optimization.